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En 1539, los barcos exploradores Santa Agueda y el Trinidad, enviados por Hernán Cortés, al mando del capitán Francisco de Ulloa, llegaron a la bahía de Guaymas; el capitán decidió darle el nombre de "puerto de puertos", debido a la grata impresión que dio a los conquistadores el lugar. Se bajó a tierra a tomar posesión en nombre del Rey de España, dándole el nombre de "Bahía de la posesión", a lo que hoy es la Bahía de Guaymas. En 1701 el sacerdote jesuita italiano Juan María de Salvatierra; estableció la misión de San José de la Laguna, a varios kilómetros de la bahía, la cual tuvo que ser abandonada en varias ocasiones por ataques de la tribu Seri. Sus primeros pobladores, una tribu ancestral llamada los Guaimas, de la familia de los Seris, vivían de la pesca, usaban vestido compuesto de plumas de pelícano. Sus vecinos al sur, los Yaquis, al noroeste los Seris, los Pimas por el norte. Comerciaban en tiempo de paz con otras tribus, pieles de aves marinas y sal, a cambio de frutos de tierras menos áridas. A mediados del siglo XVIII se presentaron muchos problemas para los misioneros jesuitas y para los colonos españoles pues los indígenas llevaron a cabo una serie de rebeliones contra ellos en todo el estado, principalmente los pimas y los seris. Cuando los militares los atacaban, los indígenas se refugiaban en el macizo de montañas conocido como el Cerro Prieto, que queda entre Guaymas y Hermosillo. En 1767, se decidió organizar una gran campaña militar que se llamó la “Expedición Sonora” con tropas españolas, para someter a los rebeldes indígenas y su base de abastecimiento sería precisamente San José de Guaymas. Para el efecto se ordenó la construcción de un cuartel o fuerte en ese lugar. En 1769, llegó a Sonora un enviado plenipotenciario del rey de España, de nombre Marqués José de Gálvez, quien venía a hacer una especie de reforma fiscal para lo que se llamó las Provincias Internas que eran las provincias del norte de la Nueva España. Como ya el peligro de los ataques indígenas había disminuido, se pensó en utilizar nuevamente el puerto de San José y así, el 31 de agosto de 1769, se fundó el pueblo de San José de Guaymas por medio del decreto emitido por el Marqués José de Gálvez desde la ciudad de Álamos. En el decreto se refiere específicamente a Guaymas y sin lugar a dudas, José de Gálvez era autoridad competente pues estaba revestido de los poderes que le había conferido el rey Carlos III. Aunque el decreto obviamente se refiere a San José de Guaymas (ò San Josè de la Laguna)pues en lo que hoy es Guaymas no había pobladores en esa fecha. A partir de entonces empezó a poblarse nuevamente este lugar (San José) con algunos colonos españoles mas los indígenas de las cercanías. El 31 de agosto de 1769 es la fecha que el H. Ayuntamiento de Guaymas festeja como la de la fundación de Guaymas pues siempre se ha considerado a San José y a San Fernando de Guaymas como una sola población. 14 de abril de 1825, se decretó que las villas de San José y San Fernando de Guaymas serían un solo Municipio. Durante la guerra con los Estados Unidos (1847-1848), fue evacuado el puerto, y ocupado por el ejército estadounidense, hasta la firma del tratado de paz. En 1837 se le confirma como puerto de altura El 13 de julio de 1854 se libra la Batalla de Guaymas, donde alrededor de 400 soldados de origen francés en su mayoría, provenientes de San Francisco, California, atacaron al ejército mexicano presente en la zona. Comandados por el conde francés Gaston de Raousset-Boulbon, quien fue derrotado por el General José María Yañez y el Coronel Ignacio R. Alatorre, con la ayuda de la población civil, que en ese tiempo no era mayor de 2000 habitantes. El emperador Maximiliano de Habsburgo, le otorgó el título de caballero de la orden de Guadalupe al General Yañez por su desempeño en la defensa de la integridad territorial mexicana. El 13 de julio de 1859 se le otorga el título de ciudad. Durante la segunda mitad del siglo XIX gozó, de gran desarrollo económico y social, su población aumentó principalmente por inmigración proveniente de Europa (España, Francia, Inglaterra, Alemania) y Sudamérica. Contó con la flota de barcos mercantes más grande de México. La Revolución mexicana (1910-1917), arruinó la mayoría de las fortunas de los locales, y algunos de ellos emigraron a los Estados Unidos de América. En 1862 el congreso local decreta “la ciudad de Guaymas se denomina en lo sucesivo Guaymas de Zaragoza”. El templo de San José de Guaymas data del año 1890, se encuentra en la comunidad de ese nombre que se ubica a unos 10 kilómetros de Guaymas. Para el año 1925 se construyen las primeras instalaciones portuarias en "Punta de Lastre", constituidas por el muelle de la zona naval. Con la construcción del patio de contenedores, el muelle para gas, los muelles para reparaciones a flote, muelles de aislamiento, y el de la Cooperativa Sánchez Taboada. En 1935 se le concede a la ciudad y Puerto de Guaymas de Zaragoza, el título de Heroica, por la acción de armas del 13 de julio de 1854, en la defensa del puerto frente a la invasión francesa.